Un travailleur de laboratoire extrait l’ADN d’échantillons pour des tests supplémentaires au laboratoire de conception et de développement de vaccins contre le sida, le 1er décembre 2008 à New York.
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Ronald C. Desrosiers, Université de Miami

La variole a été éradiquée de la surface de la Terre à la suite d’une campagne de vaccination mondiale très efficace. La poliomyélite paralytique n’est plus un problème aux États-Unis en raison du développement et de l’utilisation de vaccins efficaces contre le poliovirus. À l’heure actuelle, des millions de vies ont été sauvées grâce au déploiement rapide de vaccins efficaces contre le COVID-19. Et pourtant, cela fait 37 ans que le VIH a été découvert comme la cause du sida, et il n’y a pas de vaccin. Je décrirai ici les difficultés auxquelles se heurte le développement d’un vaccin efficace contre le VIH / SIDA.

Je suis professeur de pathologie à la Miller School of Medicine de l’Université de Miami. Mon laboratoire est crédité de la découverte du virus du singe appelé SIV, ou virus de l’immunodéficience simienne. Le SIV est le singe proche parent du virus qui cause le SIDA chez l’homme – le VIH ou le virus de l’immunodéficience humaine. Mes recherches ont largement contribué à la compréhension des mécanismes par lesquels le VIH provoque la maladie et aux efforts de développement de vaccins.

Le Dr Anthony Fauci discute de la difficulté de trouver un vaccin contre le VIH / sida en 2017.

Les efforts de développement de vaccins anti-VIH ont échoué

Les vaccins sont incontestablement l’arme la plus puissante de la société contre les maladies virales d’importance médicale. Lorsque la nouvelle maladie du SIDA a fait son apparition au début des années 80 et que le virus qui l’a provoquée a été découvert en 1983-84, il était naturel de penser que la communauté de recherche serait en mesure de développer un vaccin pour cette maladie.

Lors d’une conférence de presse désormais célèbre en 1984 annonçant que le VIH était la cause du sida, la secrétaire américaine à la Santé et aux Services sociaux, Margaret Heckler, avait prédit qu’un vaccin serait disponible dans deux ans. Eh bien, c’est maintenant 37 ans plus tard et il n’y a pas de vaccin. La rapidité du développement et de la distribution du vaccin COVID-19 met le manque de vaccin anti-VIH en contraste frappant. Le problème n’est pas l’échec du gouvernement. Le problème n’est pas le manque de dépenses. La difficulté réside dans le virus VIH lui-même. En particulier, cela inclut la remarquable diversité des souches de VIH et les stratégies d’évasion immunitaire du virus.

Jusqu’à présent, il y a eu cinq essais d’efficacité vaccinale de phase 3 à grande échelle contre le VIH, chacun pour un coût de plus de 100 millions de dollars. Les trois premiers ont échoué de manière assez convaincante; aucune protection contre l’acquisition de l’infection par le VIH, aucune diminution de la charge virale chez ceux qui ont été infectés. En fait, dans le troisième de ces essais, l’essai STEP, il y avait une fréquence d’infection statistiquement plus élevée chez les personnes qui avaient été vaccinées.

Le quatrième essai, l’essai controversé thaïlandais RV144, a initialement signalé un degré marginal de protection efficace contre l’acquisition de l’infection par le VIH chez les individus vaccinés. Cependant, une analyse statistique ultérieure a révélé qu’il y avait moins de 78% de chances que la protection contre l’acquisition soit réelle.

Un cinquième essai de vaccin, l’essai HVTN 702, a été commandé pour confirmer et prolonger les résultats de l’essai RV144. L’essai HVTN702 a été interrompu prématurément en raison de la futilité. Aucune protection contre l’acquisition. Pas d’abaissement de la charge virale. Aie.

La complexité du VIH

Quel est le problème? Les propriétés biologiques du VIH ont fait évoluer le développement d’un vaccin efficace très, très difficile. Quelles sont ces propriétés?

Il y a d’abord et avant tout la réplication continue et implacable du virus. Une fois que le VIH a mis le pied dans la porte, c’est «gotcha». De nombreux vaccins ne protègent pas absolument contre l’acquisition d’une infection, mais ils sont capables de limiter sévèrement la réplication du virus et toute maladie qui pourrait en résulter. Pour qu’un vaccin soit efficace contre le VIH, il devra probablement fournir une barrière stérilisante absolue et pas seulement limiter la réplication virale.

Le VIH a développé une capacité à générer et à tolérer de nombreuses mutations dans son information génétique. La conséquence en est une énorme variation entre les souches du virus non seulement d’un individu à l’autre mais même au sein d’un seul individu. Utilisons la grippe pour une comparaison. Tout le monde sait que les gens doivent se faire revacciner chaque saison contre le virus de la grippe en raison de la variabilité saisonnière de la souche grippale qui circule. Eh bien, la variabilité du VIH chez un seul individu infecté dépasse toute la variabilité de la séquence mondiale du virus de la grippe pendant une saison entière.

Qu’allons-nous mettre dans un vaccin pour couvrir cette étendue de variabilité des souches?

Le VIH a également développé une incroyable capacité à se protéger de la reconnaissance par les anticorps. Les virus enveloppés tels que les coronavirus et les virus de l’herpès codent pour une structure à leur surface que chaque virus utilise pour pénétrer dans une cellule. Cette structure est appelée «glycoprotéine», ce qui signifie qu’elle est composée à la fois de sucres et de protéines. Mais la glycoprotéine de l’enveloppe du VIH est extrême. C’est la protéine la plus sucrée de tous les virus dans les 22 familles. Plus de la moitié du poids est du sucre. Et le virus a trouvé un moyen, ce qui signifie que le virus a évolué par sélection naturelle, pour utiliser ces sucres comme boucliers pour se protéger de la reconnaissance par les anticorps que l’hôte infecté tente de fabriquer. La cellule hôte ajoute ces sucres et les considère ensuite comme eux-mêmes.

Ces propriétés ont des conséquences importantes pertinentes pour les efforts de développement de vaccins. Les anticorps produits par une personne infectée par le VIH n’ont généralement qu’une très faible activité neutralisante contre le virus. De plus, ces anticorps sont très spécifiques de la souche; ils neutraliseront la souche avec laquelle l’individu est infecté mais pas les milliers et les milliers d’autres souches circulant dans la population. Les chercheurs savent comment obtenir des anticorps qui neutraliseront une souche, mais pas des anticorps capables de se protéger contre les milliers et les milliers de souches circulant dans la population. C’est un problème majeur pour les efforts de développement de vaccins.

Le VIH évolue continuellement chez un seul individu infecté pour garder une longueur d’avance sur les réponses immunitaires. L’hôte déclenche une réponse immunitaire particulière qui attaque le virus. Cela exerce une pression sélective sur le virus et, grâce à la sélection naturelle, apparaît un variant viral muté qui n’est plus reconnu par le système immunitaire de l’individu. Le résultat est une réplication virale continue et implacable.

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Alors, devrions-nous, les chercheurs, abandonner? Non, nous ne devrions pas. Une approche que les chercheurs tentent sur des modèles animaux dans quelques laboratoires consiste à utiliser des virus de l’herpès comme vecteurs pour délivrer les protéines du virus du SIDA. La famille des virus de l’herpès est de la catégorie «persistante». Une fois infecté par un virus de l’herpès, vous êtes infecté à vie. Et les réponses immunitaires persistent non seulement sous forme de mémoire, mais de manière continuellement active. Le succès de cette approche, cependant, dépendra toujours de la détermination de la manière d’obtenir l’ampleur des réponses immunitaires qui permettront de couvrir la vaste complexité des séquences du VIH circulant dans la population.

Une autre approche consiste à rechercher l’immunité protectrice sous un angle différent. Bien que la grande majorité des personnes infectées par le VIH produisent des anticorps avec une faible activité neutralisante spécifique à la souche, certains individus rares fabriquent des anticorps avec une puissante activité neutralisante contre un large éventail d’isolats du VIH. Ces anticorps sont rares et très inhabituels, mais nous les scientifiques les avons en notre possession.

En outre, les scientifiques ont récemment trouvé un moyen d’atteindre des niveaux protecteurs de ces anticorps à vie à partir d’une seule administration. Pour la vie! Cette délivrance dépend d’un vecteur viral, un vecteur appelé virus adéno-associé. Lorsque le vecteur est administré au muscle, les cellules musculaires deviennent des usines qui produisent en continu les puissants anticorps largement neutralisants. Les chercheurs ont récemment documenté la production continue pendant six ans et demi chez un singe.

Nous faisons des progrès. Nous ne devons pas abandonner.La conversation

Ronald C. Desrosiers, professeur de pathologie, vice-président de la recherche, Université de Miami

Cet article est republié à partir de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lisez l’article original.